作为诺和诺德收购的核心资产，Invergsago的管线产品INV-202是他们最为看重的目标。INV-002是一种口服 CB1（Cannabinoid receptor type 1，1 型大麻素受体）阻滞剂。INV-202可阻断脂肪组织、胃肠道、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉和肺等外周组织中的受体蛋白CB1，这个1型大麻素受体蛋白在新陈代谢和食欲调节中发挥着重要作用。而且如果INV-202的临床试验数据不断飘红，证明它具有超过同类物质的高安全性的话，这笔交易将增加Novo进军心脏代谢领域的野心。更重要的是，它将为诺和诺德以多肽为主的管线中增加一枚重量级的小分子药物。
1 型大麻素受体 (CB1) 是一种嵌入细胞表面的 G 蛋白偶联受体 (GPCR, G-protein-coupled receptor)。它对内源性大麻素 (endocannabinoids) 有反应，包括存在于大麻中的四氢大麻酚 (THC，tetrahydrocannabinol)。1型大麻素受体类是人体内的一种重要的受体蛋白，它主要分布在中枢神经系统，特别是在大脑中。CB1受体在生物学上发挥着多种重要功能，包括：• 神经递质调节：CB1受体是内源性大麻素的主要受体，例如2-AG2（花生四烯酸甘油酯）和AEA（花生四烯乙醇胺）。它们作为神经递质，在神经系统中传递信号。CB1受体通过与这些内源性大麻素结合，可以抑制神经信号的传递，从而影响疼痛感知、情绪、运动控制等生理和行为过程。• 情绪调节：CB1受体与情绪和心理状态调节有关。它们在抑郁、焦虑和应激反应中可能起到一定作用，因此CB1受体的激活或拮抗在治疗情绪障碍方面具有潜在价值。• 疼痛感知：CB1受体参与了疼痛感知和疼痛调节。通过调节神经递质的释放，CB1受体可以影响疼痛的感知和传递。• 食欲调控：这方面的功能是本文重点。CB1受体在大脑的特定区域（如下丘脑）中的活动与食欲和食物摄取有关。CB1受体的激活可以刺激食欲，这是大麻使用时引起的“嗜食效应”的一种表现。嗜食效应（the munchies）是指在大麻（大麻类药物）使用后出现的食欲增强，以及对食物的味觉和感觉增强的现象。这种效应通常让人感到特别渴望吃零食，尤其是高糖、高脂肪食物。这是大麻使用的常见副作用之一，尤其是在大麻中含有活性成分Δ-9-THC（Tetrahydrocannabinol，四氢大麻酚）。当Δ-9-THC与CB1受体结合时，它可以刺激食欲中枢，从而导致食欲的增加。CB1受体对食欲的影响主要是通过中枢神经系统（大脑和脊髓）中的作用来实现的。体内产生的内源性大麻素（endocannabinoids，内源性大麻素是一类身体产生的分子，与大麻中的活性成分Δ-9-THC（四氢大麻酚）具有相似的结构，并与大脑中的CB1受体相互作用）是与CB1受体相互作用的化学物质。这些内源性大麻素在大脑中的产生和释放受到多种信号和刺激的调控，它们的作用在不同情境下可能有不同的影响：• 促食欲效应：当身体需要能量或受到外部刺激（如视觉上的食物诱惑）时，大脑中的CB1受体可以被内源性大麻素激活，这导致了食欲的增加。CB1受体的激活可以促使摄入食物的愿望，增加食物的味觉吸引力，并提高食欲。• 抑食欲效应：另一方面，内源性大麻素在某些情况下也可以抑制食欲。它们可以参与到饱腹感的形成中，使人感到满足，从而减少食物摄取。当食物摄入后，身体开始释放内源性大麻素以减轻食欲。这种自我调节机制有助于维持适当的食物摄取，并在食物需求满足后降低食欲。• 食欲的调节平衡：内源性大麻素通常在大脑中通过负反馈机制来调节食欲。这意味着当食物需求满足时，它们可能会减少食欲，而在饥饿时增加食欲，以帮助维持身体内能量平衡。• CB1受体激活的影响：CB1受体的激活可以影响食欲相关的神经递质，如多巴胺和去甲肾上腺素，从而影响对食物的渴望和满足感。总的来说，内源性大麻素在食欲调节中发挥了复杂的作用，既可以促进食欲也可以抑制食欲，具体取决于生理情况和环境因素。值得注意的是，CB1受体的活性是内源性大麻素对食欲的影响的关键因素，而外源性物质如大麻中的Δ-9-THC也可以影响这些受体，从而影响食欲。
需要注意的是，过度活跃的CB1受体可能会导致食欲亢进，进而导致体重增加和肥胖。因此，CB1受体在肥胖和食欲失调的研究中成为一个重要的目标。一些药物可以通过拮抗CB1受体来减轻食欲和体重。CB1 在食欲调节和其他心脏代谢途径中发挥着重要作用。CB1 受体阻断的机制和临床前治疗效果在一系列心脏代谢和纤维化疾病中得到了充分研究。CB1阻滞剂是一类曾经被研究用于减肥的药物。它们通过拮抗或阻断大脑中的CB1受体的活性来影响食欲和代谢，从而达到减肥的效果。尽管CB1阻滞剂在减肥方面表现出一定的潜力，但这些药物也带来了一些重要的安全问题和不良效应。其中最重要的问题之一是与精神健康问题有关的不良效应，包括抑郁、焦虑和自杀风险增加。这些问题导致一些CB1阻滞剂药物在一些国家被撤回或未获批准上市。2006 年，赛诺菲获得欧洲批准用于减肥的 CB1 阻滞剂rimonabant（利莫那班）。但EMA于 2008 年撤回了该药物，因为它还会引发严重的精神问题，包括可能导致自杀的抑郁症。FDA从未批准过这款药物。其他CB1阻滞剂也曾在研发中，但很多都在早期阶段被终止或暂停研究，部分是由于安全问题。
开发CB1受体阻滞剂药物，最大的一个障碍就是安全性，但INV-202看上去似乎有在该领域取得突破的潜力。它在 1b 期试验中展示了减肥潜力，目前正在进行糖尿病肾病 (DKD) 的 2 期试验。还正在开发针对代谢和纤维化疾病的其他管道资产。诺和诺德看重的是INV-202 治疗肥胖症和肥胖相关并发症的潜力。Inversago 和 Novo 押注下一代 CB1 阻滞剂可以具有心脏代谢益处，而不会产生副作用。退市的利莫那班在大脑和脊髓内外发挥作用，而 INV-202 是一种分子量更大、极性更强的分子，因此很难穿越血脑屏障。这种属性应该可以避免利莫那班进入大脑之后所产生的神经副作用。利莫那班是一种“不偏不倚”的 CB1 阻滞剂，调节 CB1下游的两条通路。相比之下，INV-202 是“有偏好”的，仅调节这些途径中的一个，这种倾向性可以提供安全益处。在 Inversago 最近对 37 名成年人进行的 INV-202 Ib 期试验中，每天服用一次该药物的受试者在 28 天后体重平均减轻了 3.3%，安慰剂则上涨了 0.5%。INV-202目前正在进行糖尿病肾病的二期试验，可能会延缓肾功能的恶化。2021 年，Novo的减肥药物 Wegovy（Semaglutide）引领了减肥药领域的革命性突破，一举突破了Saxenda (liraglutide) 不温不火的减肥效果。每周注射一次 Wegovy 并配合饮食和锻炼一年多，可以帮助患者减轻高达 15% 的体重。根据最近的试验结果，Semaglutide还可将主要心脏问题的风险降低 20%。分析师预测，Wegovy有望在 2023 年取得42亿美元的销售业绩。礼来的 Mounjaro（tirzepatide）针对减肥药的批准，很有可能在今年实现，它也将和Wegovy分庭抗礼，瓜分利润诱人的肥胖症药物市场。尽管GLP-1多肽减肥药发展势头迅猛，但CB1阻滞剂还是有其优势和立足之地的。CB1 阻滞剂对心脏代谢健康（包括血脂水平）的总体影响可能使其可用于治疗各种慢性疾病。这也是诺和在Wegovy热卖到断货的情况下，仍然居安思危地收购INV-202的重要原因之一。除此之外，小分子药物相对于多肽药物的价格优势和递送优势，也是从业者不能忽视的。
